Исследование ко-ординированных замен остатков в белках

Афонников Д.А.
Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск

Исследования наборов гомологичных последовательностей изофункциональных белков является одним из важнейших методов анализа в молекулярной биологии. При этом предполагается, что в ходе эволюции функция и пространственная структура белков остается практически постоянной [1]. Это означает, что физико-химические характеристики белка, обуславливающие специфическую укладку полипептидной цепи и функциональные особенности белка в ходе эволюции так же должны поддерживаться на постоянном уровне. Выявление подобных консервативных характеристик при анализе гомологичных последовательностей может существенно расширить наши знания о функции, структуре и эволюции исследуемых белков.

Согласно существующим представлениям возможны три механизма консервативности таких характеристик [2]. Первый механизм обусловлен инвариантностью функционально важных позиций белка. Это означает что любые мутации в таких позициях белка приводят к нарушению его функции. При анализе гомологичных белков аминокислотные замены в таких позициях белка не наблюдаются. Второй механизм обусловлен консервативными заменами аминокислот в позициях белка. Эти замены происходят таким образом, что физико-химические свойства остатка существенно не меняются (например, замена изолейцина на лейцин в гидрофобном ядре глобулы). Третий механизм подразумевает существование ко-ординированные замен аминокислот в последовательности белка. Это замены в группах позиций белка, которые фиксируются зависимым образом (ко-адаптивно). В частности, эти замены могут иметь компенсаторную природу, обусловленную близостью остатков в белковой глобуле [2-5]. Таким образом, консервативные характеристики белка, обусловленные последним механизмом могут быть выявлены с помощью анализа ко-адаптивных замен аминокислот в последовательностях белкового семейства. В последнее время методы выявления и анализа таких замен интенсивно развиваются и позволяют получать важные данные о структуре и функции белка [6-8].

Нами разработан подход, который позволяет выявлять и анализировать ко-ординированные замены остатков консервативные физико-химические характеристики белка на основе анализа парных корреляций величин свойств остатков в позициях множественных выравниваний аминокислотных последовательностей [9,10]. Этот подход заключается в следующем. На первом этапе анализа определяются парные коэффициенты корреляции величин определенного физико-химического свойства аминокислот (объем, заряд, гидрофобность и т.п.). Далее с помощью методов иерархической кластеризации выявляются группы позиций, формирующих коррелирующую сеть. Для этих позиций на основе анализа величин парных коэффициентов корреляции предлагается возможное выражение для (линейной) физико-химической характеристики белка, постоянство которой может быть обусловлено за счет ко-ординированных замен остатков. Далее определяется статистическая значимость вклада ко-ординированных замен в постоянство выбранной характеристики. Пакет программ, разработанный нами, имеет WWW-интерфейс и доступен на сайте нашей лаборатории http://www.sgi.sscc.ru/mgs/gnw/crasp/.

С помощью данного подхода нами было проанализирован ряд белковых семейств с множественными выравниваниями последовательностей, полученных как для гомологичных последовательностей из разных организмов, так и с помощью экспериментов по искусственной селекции белков [9-11]. Результаты анализа показали, что ко-ординированные замены могут обеспечивать постоянство физико-химических характеристик белка, важных для его структуры и функции.

Литература

1

Chothia C. and Lesk A.M. The relation between divergence of sequence and structure in proteins // EMBO J. 1986. V. 5. P. 823-826.

2

Лим В.И., Птицин О.Б. О постоянстве объема гидрофобного ядра в молекулах миоглобинов и гемоглобинов // Мол. Биол. 1970. Т. 4. С. 372-382.

3

G'obel U., Sander C., Schneider R. and Valencia A. Correlated mutations and residue contacts in proteins // Prot. Struct. Funct. Genet. 1994. V. 18. P. 309-317.

4

Shindyalov I.N., Kolchanov N.A. and Sander C. Can three-dimensional contacts in protein structures be predicted by analysis of correlated mutations? // Prot. Eng. 1994. V. 7. P. 349-358.

5

Altshuh D., Lesk A.M., Bloomer A.C. and Klug A. Correlation of co-ordinated amino acid substitutions with function in viruses related to tobacco mosaic virus // J. Mol. Biol. 1987. V. 193. P. 693-707.

6

Pazos F., Helmer-Citterich M., Ausiello G. and Valencia A. Correlated mutations contain information about protein-protein interaction // J. Mol. Biol. 1997. V. 271. P. 511-523.

7

Afonnikov D.A., Kondrakhin Yu.V. and Titov I.I. (1997) Revealing of correlated positions of the DNA-binding region of the CREB and AP-1 transcription factor families. Mol. Biol. (Mosk), 31, 741-748

8

Afonnikov D.A. (2000) CRASP: software package for analysis of physicochemical parameters of aligned sequences of protein families.The Second International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure (BGRS'2000), Novosibirsk, Russia, August 7 - 11, 2000, Vol. 2, pp. 145-148.

9

Afonnikov D.A. and Wingender E. (1998) Statistical relation between the positions of the alpha-helix in the zinc-finger DNA-binding domain: results from the phage display data analysis. Proc. 1st Intern. Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure, Novosibirsk, Russia, 380-383.

Ваши комментарии

[Головная страница] [Конференции] [СО РАН]

© 2001, Сибирское отделение Российской академии наук, Новосибирск
© 2001, Объединенный институт информатики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт вычислительных технологий СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт систем информатики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт математики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт вычислительной математики и математической геофизики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Новосибирский государственный университет
Дата последней модификации Thursday, 06-Sep-2001 18:51:06 NOVST