Математическое моделирование "Истории Жизни"

Новосельцев В.Н.
Институт проблем управления РАН, Москва
Яшин А.И.
Max-Planck Institute for Demographic Study, Rostock, Germany

Аннотация

Анализу истории жизни в биологии старения уделяется заметное место [4,5,19,21]. По определению Брайана Чарлсворта: "Описание истории жизни вида состоит из таких характеристик, как уровень смертности в зависимости от возраста, время начала воспроизводства и распределение репродуктивных эпизодов на протяжении жизни, а также средняя эффективность репродукции особи в разных возрастах" [5]. История жизни и продолжительность жизни организмов любого биологического вида определяется распределением доступных ресурсов между физиологическими функциями (англ. trаdeoffs - компромиссы). Настоящая работа посвящена моделированию энергетических балансов в истории жизни и состоит из нескольких частей. Сначала (1) дается краткий обзор известных моделей баланса ресурсов (более полный обзор дан в [31]). Затем описывается гомеостатический подход к истории жизни (2) и рассматриваются его применения: анализ эволюционной оптимальности генотипа дрозофилы D. melanogaster (3), и прогноз максимальной продолжительности жизни человека (4).

1. Модели истории жизни и распределения ресурсов

Моделирование баланса ресурсов и их роли в формировании истории жизни было начато группой английских исследователей в конце 1980-х гг. [3]. Общая идея состояла в том, что эволюция истории жизни закрепляет в ней такие признаки, которые в данных условиях среды обеспечивают максимальную фишеровскую приспособленность $r$ (максимум среднего по популяции репродуктивного успеха [6,13,25]).

Основные достижения на этом пути связаны с работами Ван Ноордвийка и Де Йонга [24], предложившими простую графическую модель генетических корреляций между признаками истории жизни. Кирквуд [10, 11] рассмотрел расход энергии на поддержание сомы $S$ и показал, что существует оптимум $S^*$. Было показано, что значение $S^*$ меньше гипотетического уровня $S'$ "выше которого темп старения предполагается равным нулю". Поэтому появился термин "одноразовая сома" (disposable soma), подчеркивающий аналогию соматических структур тела с такими предметами одноразового пользования, как зубная щетка или бритвенное лезвие, которые выполняют свою функцию, не будучи слишком надежными [10,20].

Наиболее известная эволюционная модель баланса ресурсов принадлежит Партридж и Бэртону [19]. Они предложили простую модель "оптимальной истории жизни, при которой выживание и репродукция в поздних возрастах приносятся в жертву ранней репродукции и выживанию". В популяция молодых (1) и взрослых (2) самок вероятность дожития до возраста (1) равна $J$, а от (1) до (2) -- $A$. Каждая самка в каждом из возрастов производит $m$ дочерей. Скорость роста популяции $r$ (параметр приспособленности Фишера) связана с $J$, $A$ и $m$ простым уравнением $mJ \exp{(-r)} + mJA\exp{(-2r)} = 1$. Комбинация $J$, $A$ и $m$, которая обеспечивает максимальное значение $r$, оптимальна. Предполагается, что ресурсы организма ограничены, так что $m = 1$, а $J$ и $A$ связаны соотношением $(J + A^4) \le 1$. Тем самым в ходе эволюции допускается плейотропическое перераспределение ресурсов. Эти предположения позволили представить процесс эволюционного формирования оптимальных признаков истории жизни в графическом виде: на плоскости с координатами J, A линии уровня r (J, A) пересекаются кривой эволюционного ограничения $(J + A^4) \le 1$. Точка максимума есть точка касания ограничивающей кривой и линии уровня, отвечающей максимуму $r$.

2. Гомеостатическая модель истории жизни

В этой модели история жизни организма представляется как снижение его гомеостатической способности $S$ с возрастом $x$ в связи с репродуктивным функционированием [15-17,30]. Гомеостатическая способность оцениваются с точки зрения энергетического баланса (доставки кислорода). Снижение доставки кислорода с возрастом приводит к падению энергетического ресурса организма. Когда ресурс иссякает, поддержание стационарного состояния делается невозможным и наступает смерть.

В соответствии с теорией оксидативного стресса [8,29,33], потребление кислорода в возрасте $x$, равное $W(x)$, приводит к образованию оксидативных частиц со скоростью $a\cdot W(x)$. Антиоксидантные системы элиминируют основную часть возникающих частиц, но их малая доля $g$ наносит ущерб клеточным структурам. Темп появления повреждений $R(x)$ в возрасте $x$ пропорционален темпу потребления кислорода $W(x)$ и клеточной уязвимости $b = a \cdot g$:

\begin{displaymath} R(x) = b \cdot W(x). \end{displaymath} (1)

Накопление повреждений постепенно снижает величину $S$. К возрасту $x$ из общего числа $N$ элементов работоспособными остается $n(x)$, так что $S(x) = n(x)/N$. Поскольку вновь образующиеся частицы поражают как работающие, так и уже не работающие элементы, доля "вновь повреждаемых" элементов с возрастом падает. Старение с возрастом замедляется:
\begin{displaymath} dS/dx = - (n/N) \cdot R(x). \end{displaymath} (2)

В соответствии с (1) и (2) гомеостатическая способность $S(x)$ с возрастом падает по экспоненциальному закону. Пока ее величина достаточна для поступления кислорода на уровне его текущего потребления, в клетках поддерживается стационарный уровень $Q(x)$. Этот ресурс зависит от уровня кислорода в атмосфере $P$ и с возрастом падает вместе с $S(x)$:
\begin{displaymath} Q(x) = P - W(x) / S(x). \end{displaymath} (3)

Особенностью гомеостатического подхода является прямое введение в модель смерти от старости ($Q(x) = 0$) как главной причины смертности [7,9], в чем и состоит ее отличие от других моделей (например, от известной модели Стрелера-Милдвана [22]).

Рис. 1: Схема формирования истории жизни в организме животного.

Общая схема формирования истории жизни животного организма с учетом возможного многообразия его функций приведена на рис. 1. эта модель была использована для воспроизведения классических температурных экспериментов на дрозофиле [17] и для анализа процессов старения у плодовой мушки Ceratitis Capitata [15].

3. Эволюционная оптимальность жизненного цикла у самки
дрозофилы Wayne State

Хотя положение об эволюционной оптимальности истории жизни общеизвестно, прямой демонстрации этого факта для конкретных видов животных не было. Здесь мы рассмотрим генотип самки Wayne State [1], и покажем, что ее история жизни эволюционно оптимальна.

Представим для этого генотипа "репрезентативный организм", описываемый уравнениями (1) - (3) и графиком производства яиц $m(x)$, показанным на рис. 2 ломаной линией. Зависимость репродуктивных усилий от возраста $M(x)$ представим как среднеквадратическое приближение экспериментальных данных $m(x)$. В модели [14] использована зависимость

\begin{displaymath} M(x) = \left\{ \begin{array}{l} RC \cdot [1 - \exp{(- \ch... ...xt{в поздних репродуктивных возрастах,} \end{array} \right. \end{displaymath} (4)

здесь $RC = \max M(x)$ - "проектный уровень" репродукции у генотипа (максимум берется по всем возрастам). Величины $M(x)$ и $RC$ измеряются количеством яиц в день, а постоянные времени легко оцениваются по данным эксперимента (1.0 и 15.4 дней соответственно).

Рис. 2: Экспериментальный паттерн несения яиц у дрозофилы генотипа Wayne State и его аппроксимация.

Средний по популяции "репродуктивный успех" организма, $RS$, определяется количеством яиц, произведенных самкой за среднее время жизни (44 дня): согласно (4), $RS = 1150$. Зависимость потребления кислорода $W(x)$ у дрозофилы имеет вид, показанный на рис. 3. Поскольку интенсивность производства потомства должна непосредственно отражаться на энерготратах, величину $W(x)$ можно представить как сумму $W_r$ и $W_m$ (мкл$O_2$/день):

\begin{displaymath} W(x) = W_r(x) + W_m(x). \end{displaymath} (5)

Рис. 3: Потребление кислорода у дрозофилы. Слева -- схема разделения общей мощности организма на две компоненты (самосохранение $W_m$ и производство потомства $W_r$). Справа -- эксперимент Wayne State. $W_m = 86.0$, $W_r^* = 63.4$ (мкл$O_2$/день). При $P = 150$ мм рт. ст. и $Q_0 = 100$ мм рт. ст. $S_0 = 1.72$ (мкл$O_2$/день/ мм рт. ст.).

Затраты на репродукцию $W_r(x)$ пропорциональны производству яиц, $W_r(x) = C_{egg} M(x)$, где $C_{egg} = 1.5$ мкл$O_2$/яйцо. Максимальное потребление энергии на репродуктивную функцию $W^*_r$ равно $W^*_r = C_{egg} RC$. Схема моделирования истории жизни у дрозофилы приведена на рис. 4.

Рис. 4: Схема моделирования истории жизни у дрозофилы. Величина $b= 1.80 \cdot 10^{-4}$ (1/мкл$O_2$) определяется из условия равенства в модели продолжительности жизни экспериментально полученной $\text{ПЖ} = 44.0$ (дня).

Для проверки гипотезы эволюционной оптимальности мы используем идею Партридж-Бэртона, подробно рассмотренную выше. Для рассматриваемого генотипа необходимо построить "фенотипическое множество" -- совокупность теоретически допустимых кривых $RS = RS(W_r^*, W_m)$. Это множество (линии уровня $RS$ для различных комбинаций $W_r^*$ и $W_m$) получается путем моделирования по схеме рис. 4 генотипа Wayne State (рис. 5).

В соответствии с идеей Партридж-Бэртона, искомый оптимум ${W_r^*}_{\text{опт}}, {W_m}_{опт})$ лежит в точке касания линии уровня с максимальным репродуктивным успехом, $RS = RS_{\max}$ и некоторой кривой, характеризующей "эволюционные ограничения" данного генотипа.

Относительно эволюционных ограничений нами была выдвинута "технологическая гипотеза" [14]. Мы предположили, что генетически запрограммированный уровень репродукции достигается у организма "в расцвете сил", а старение снижает его (рис. 2). Технологическая гипотеза состоит в том, что на каждую единицу энергии, вложенную в производство потомства, организм должен потратить k единиц энергии во вспомогательных соматических процессах. Тогда репродуктивную эффективность генотипа, определяемую эволюционными ограничениями, можно описать как КПД этого процесса $E = k / (k+1)$. Экспериментальные данные по потреблению кислорода позволяют дать непосредственную оценку величины КПД. Для генотипа Wayne State (в соответствии с рис. 3): $E = W_r^*/ (W_r^* + W_m) = 0.425$. В декартовых координатах ($W_r^*, W_m$) эволюционные ограничения генотипа можно представить как прямую линию с углом наклона, равным его КПД (рис. 5).

Рис. 5: Линии уровня репродуктивного успеха у самки Wayne State и прямая, отвечающая эволюционному ограничению генотипа. Точка касания отвечает гипотетически оптимальному репродуктивному успеху (1150 яиц за жизнь среднестатистической самки), что совпадаем с экспериментальными данными.

Степень эволюционной оптимальности генотипа определяется близостью оценки КПД непосредственно по экспериментальным данным рис. 3 ($E = 0.425$) и теоретических построений на рис. 5. В нашем случае ограничительная прямая касается линии уровня, соответствующей экспериментальному репродуктивному успеху самки, $RS = 1150$ яиц. Как увеличение, так и уменьшение вклада в репродукцию (при сохранении "технологии" генотипа) приводит к уменьшению репродуктивного успеха (точки $A$ и $C$). Таким образом, гипотеза об эволюционной оптимальности генотипа самки Wayne State вполне соответствует имеющимся теоретическим представлениям и не противоречит экспериментальным данным.

4. Прогноз пределов продолжительности жизни у человека

Увеличение энергетической нагрузки $W(x)$ в соответствии с (3) в любом возрасте может привести к истощению ресурса ($Q(x) = 0$) и к смерти организма. Если построить график максимально допустимых энергетических нагрузок $W_{\max}(x)$ в зависимости от возраста, то можно получить наглядную оценку "потенциала поддержания жизни": в соответствии с (1) и (3) экспоненциальное снижение гомеостатической способности S с возрастом приводит к экспоненциальному снижению $W_{\max}(x)$.

В физиологии человека аналогичная величина известна как максимальное потребление кислорода, МПК, и широко используется при анализе работоспособности организма [2]. Гомеостатический подход открывает возможность использовать накопленные в этой области данные для демографических целей -- прогноза предельной продолжительности жизни.

Рис. 6: Проксимативный предел продолжительности жизни у человека. Ось $x$ - возраст (лет), ось $y$ - потребление кислорода (мл/мин/кг). Точки и сплошная линия -- экспериментальные наблюдения МПК [2] и их экспоненциальная аппроксимация, пунктир - возможные уровни мПК.

Причины смерти животных в природе лежат в проксимативной и регуляторной сфере [2,23]. Накопление оксидативного ущерба и истощение кислородного ресурса -- проксимативные процессы, происходящие на клеточном и субклеточном уровне. На них накладываются регуляторные ограничения, отражающие физиологический уровень организации [27,28]. Очевидно, гомеостатический подход в представленном здесь виде ограничен "клеточным" старением и поэтому позволяет определить лишь проксимативный предел продолжительности жизни. Если обозначить минимально необходимый для жизни темп потребления кислорода как мПК, то можно сказать, что естественная смерть от старости (в проксимативном понимании) наступает при МПК < мПК.

В соответствии с этими представлениями мы привлекаем две группы данных. Первая группа относится к возрастным изменениям максимальных возможностей организма, МПК. Результаты непосредственного изменения МПК с возрастом приводятся в монографии [2] (рис. 6). Вторая группа привлекаемых данных связана с возрастным изменением минимальных потребностей организма, мПК. Принято считать, что величина мПК у человека с возрастом приближается к уровню базального потребления, составляя в пределе около 150

Горизонтальные пунктирные линии на рис. 6 соответствуют различным мПК (100, 200 и 300% от базального уровня человека в 70 лет). Соответствующие оценки проксимативного предела жизни составляют 217, 169 и 138 лет. С учетом представлений работы [12] (превышение базального уровня в 150%), окончательной оценкой проксимативного предела жизни человека является цифра 190 лет.

Литература

1
Arking R., Burde V., Graves K., Hari R., Feldman E., Zeevi A., Soliman S., Saraiya A., Buck.S., Vettraino J., Sathrasala K., Wehr N., Levine R. L. Forward and reverse selection for longevity in Dr. is characterized by alteration of antioxidant gene expression and oxidative damage patterns // ExpGeront. 2000. 35, P. 167-185

2
Astrand P.O., Rodahl K. Textbook of work physiology. N.Y., McGrow Book Company, 1986

3
Calow P., Sibly R.M. Physiological trade-offs and the evolution of life-cycles // Science Progresses. -- 1983. Vol. 68(270). P. 177-188.

4
Charlesworth B. Evolution in age-structured populations. Cambridge Univ.Press, Cambridge, 1980.

5
Charlesworth B. Evolutionary mechanisms of senescence. In: Genetics and Evolution of Aging / Rose M.R. and Finch C.E., Eds. Kluwer Academic Publishers, Dorderect/Boston/London, 1994. P. 13-21.

6
Fisher R.A. The genetical theory of natural selection. Clarendon Press, 1930.

7
Fries J.F. Aging, natural death and the compression of morbidity. New England Journ. of Med., 1980. 303; P. 130-135.

8
Harman D. The free-radical theory of aging. // Modern biological theories of aging / H.R.Warner, R.L.Sprott, R.N.Butler, E.L.Shneider, Eds. - N.Y., 1987. P. 81-87.

9
Hayflick L. How and why we age. Exp. Gerontol 1998. 33: (7/8), P. 639-653

10
Kirkwood T.B.L. The disposable soma theory of aging: evidence and implications // Neth. J. Zool. 1993. Vol. 43. P. 359-363.

11
Kirkwood T.B.L., Rose M.R. Evolution of senescence: late survival sacrificed for evolution // Phil. Trans. Roy. Soc. Lond. 1991. Vol. B 332. P. 15-24.

12
Masoro E J. Metabolism. In: Handbook of the biology of aging (Second edition). C. E. Finch and E. L. Shneider eds., 1985, Van Nostrand, N. Y., P. 540-557

13
Nesse R..M., Williams G.C. Evolution by natural selection /In: Evolution and healing / Nesse R.M., Williams G.C., Eds. Weidenfeld and Nicolson, London, 1995. P. 13-25.

14
Novoseltsev V.N., Arking R., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. Evolutionary optimality applied to Drosophila experiments: Hypothesis of constrained reproductive efficiency. Paper submitted to Evolution (2001).

15
Novoseltsev V.N., Carey J., Liedo P., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. Anticipation of oxidative damage decelerates aging in virgin female medflies: a hypothesis tested by statistical modeling // Exp. Gerontol. 2000. Vol. 35. P. 971-987.

16
Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Boyko S.I., Yashin A.I. Homeostasis and Aging. Slow-Fast Dynamics of Senescence and Death / In: Modelling and Control in Biomedical Systems. Transactions of IFAC Symposium / E.Carson and E.Salzsieder, Eds. Karlsburg/Greifswald. 2000. P. 71-76.

17
Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. Homeostatic model of oxidative damage explains paradoxes observed in early aging experiments: a fusion and extension of the old theories of aging. Biogerontology 2, 2001, P. 127-138

18
Olshansky S.J., Carnes B.A., Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to human longevity. Science, 1990. 250: P. 634-640.

19
Partridge L., Barton N.H. Optimality, mutation and the evolution of ageing // Nature.1993, 362: 305-311.

20
Rose M.R. Evolutionary biology of aging. Oxford University Press, Oxford, 1991.

21
Stearns S.C. The evolution of life histories. Oxford University Press, Oxford, 1992.

22
Strehler B.L., Mildwan A.S. General theory of mortality and aging. Science, 1960. 132, P. 14-21.

23
Templeton A.R., Johnston J.S., Sing C.F. The proximate and ultimate control of aging in Drosophila and humans. In: Woodhead AD and Thompson KH (Eds.) Evolution of longevity in animals. A comparative approach. Plenum Press. New York and London, 1987.

24
Van Noordwijk A.J., de Jong G. Acquisition and allocation of resources -- their influence on variation in life history tactics // Am. Nat. 1986. Vol. 128. P. 137-142.

25
Williams G.C. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence // Evolution. 1957. Vol. 11. P. 398-411.

26
Майр Э., Айяла Ф., Дикерсон Р. Эволюция. М., Мир, 1981.

27
Новосельцев В.Н. Моделирование естественных технологий организма для исследования процессов управления его жизнедеятельностью // Автоматика и телемеханика, 1992, N 12, с.96-105.

28
Новосельцев В.Н. Междисциплинарное моделирование: возможный подход к анализу катастроф // Автоматика и Телемеханика, 1998 - N 2, стр.101-111.

29
Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Старение насекомых. I. Результаты экспериментальных исследований и основные концепции // Успехи геронтологии. 2000. Вып. 4. С. 122-131.

30
Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Старение насекомых. II. Гомеостатическая модель // Успехи геронтол. 2000. Вып. 4. С. 132-140.

31
Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Математические модели баланса ресурсов и истории жизни // Успехи геронтол. 2001. Вып. 5. (принято к печати).

32
Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Математическое моделирование истории жизни у человека и животных // Труды Института проблем управления. 2001. Вып. XII (принято к печати).

33
Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород. // Соросовский образовательный журнал, 1999. 9, С. 4-10.
Ваши комментарии
[SBRAS]
[Головная страница]
[Конференции]
[СО РАН]

© 2001, Сибирское отделение Российской академии наук, Новосибирск
© 2001, Объединенный институт информатики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт вычислительных технологий СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт систем информатики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт математики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Институт вычислительной математики и математической геофизики СО РАН, Новосибирск
© 2001, Новосибирский государственный университет
Дата последней модификации Friday, 07-Sep-2001 17:05:19 NOVST