НАПРАВЛЕННЫЙ ПОИСК БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
И РАЗРАБОТКА НАУЧНЫХ ОСНОВ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Координаторы: акад. Толстиков Г. А., акад. Чупахин О. Н., акад. Черешнев В. А.

Исполнители: НИОХ, ИрИХ, ИК, МНТЦ, ЦСБС, ИОЭБ, ИВЭП, СКТБ КНЦ, ИПОС,
БИП, ИХТТМ СО РАН, ИОС, ИЭГМ, ИХ, ИТХ, ИФ, ИБ УрО РАН

Осуществлено хемотаксономическое и ресурсоведческое изучение ландшафтных растений Сибири и Алтая. Получена характеристика растений родов Glycyrrhiza, Berberis, Aconitum и подготовлены рекомендации по обоснованным заготовкам сырья для получения ценных фенольных соединений и алкалоидов. Изучен химический состав эфирных масел растений-эндемиков Прибайкалья, терпеноидов живицы, хвои и ореха кедра сибирского. Разработаны препаративные методы выделения низкомолекулярных соединений алкалоидной и терпеноидной природы, предложенных в качестве объектов синтетических трансформаций. Среди них: дитерпеновые алкалоиды — лаппаконитин, зонгорин и элатин, дитерпеновые кислоты — левопимаровая и ламбертиановая, тритерпен бетулин. На базе опытного цеха НИОХ СО РАН организован выпуск алкалоида лаппаконитина для передачи фармацевтическим предприятиям.

Предложены новые подходы к синтетическим трансформациям алкалоидов и высших терпеноидов. Разработан метод N-деэтилирования дитерпеновых алкалоидов типа аконитана (рис. 1), получены ранее неизвестные нитроны. Синтезированы новые производные ряда аконитана, включающие дополнительные азотсодержащие функции. С привлечением фармакологических исследований нейротропной активности соединений показана целесообразность синтеза новых структурных аналогов элатидина с целью создания ЦНС-активных соединений.

Рис. 1. Структуры природных дитерпеновых алкалоидов (лаппаконитина, N-деэтил-лаппаконитина) и их производных.

Fig. 1. Structures of natural diterpenic alkaloids (lappaconitine, N-deethyl-lappaconitine) and their derivatives.

Изучены закономерности диенового синтеза с участием диеновых дитерпеноидов —левопимаровой и ламбертиановой кислот. Получены алкалоидоподобные соединения (рис. 2, 3). Показано, что катализируемое кислотами Льюиса циклоприсоединение производных 2-тиолен-4-он-1,1-диоксида к b -замещенным фуранам является общим методом получения трициклических сульфонов типа 10-окса-3-сульфоно-трицикло[5.2.1.02,6]-децена, а также способом введения бутеноильного фрагмента в фурановый цикл.

Рис. 2. Гетероциклические производные левопимаровой кислоты.

Fig. 2. Heterocyclic derivatives of levopimaric acid.

Рис.3. Дитерпеновые алкалоиды на основе трансформаций ламбертиановой кислоты.

Fig.3. Diterpenic alkaloids from lambertianic acid transformations.

Предложены пути синтеза дитерпеновых алкалоидов, основанные на приложении к производным ламбертиановой кислоты внутримолекулярного аминометилирования, реакции Пикте—Шпенглера и внутримолекулярной реакции диенового синтеза аммониевых солей. Полученные соединения перспективны в качестве потенциальных биологически активных агентов.

Синтезировано более 200 новых производных бетулина и бетулоновой кислоты. Получены эфиры бетулина, гидразиды, амиды и пептиды бетулоновой кислоты, производные 28-нор-17-аминолупана, соединения, модифицированные в кольце.

Среди новых производных бетулина найдены высокоэффективные ингибиторы репродукции вирусов ВИЧ-1, гриппа, герпеса простого типа 1 и энтеровируса ЕСНО 6 in vitro. Установлены некоторые закономерности взаимосвязи структура—противовирусная активность исследованных соединений. Изучен механизм действия пептидов бетулоновой кислоты в отношении ВИЧ, состоящий во влиянии на самые ранние этапы цикла репродукции вируса, предшествующие проникновению вируса в клетку. Смешанный механизм действия, включающий как препятствие адсорбции вируса, так и взаимодействие с вирусными ферментами, делает эти производные перспективными кандидатами для разработки анти-ВИЧ препаратов.

Завершен цикл работ по доклиническому исследованию нового противовоспалительного препарата “Бисульфан”. Завершены две ступени доклинических исследований антиаритмика “алаглизин”.

Список основных публикаций

  1. Осадчий С. А., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 5. Синтез новых производных элатидина. Изв. АН. Сер. хим., 2001, № 5, с. 868—872.

  2. Харитонов Ю. В., Шульц Э. Э., Шакиров М. М., Толстиков Г. А. Необычное направление расщепления продуктов [4+2]циклоприсоединения тиол-2-ен-4-он-1,1-диоксида к b -замещенным фуранам. Докл. РАН. 2001. Т. 381. № 3. С. 356—359.

  3. Чернов С. В., Шульц Э. Э., Шакиров M. М., Толстиков Г. А. Cинтез дитерпеновых b -карболинов. Там же. № 5. С. 643—646.

  4. Нечепуренко И. В., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А. Циклоприсоединение 1-арил-3-триметилсилокси-1,3-бутадиенов в синтезе аналогов природных хинонов. Ж. орган. химии. 2001. т. 37, № 9. с. 1344—1350.

  5. Ильина Т. Н., Семенова Е. А., Ильичева Т. Н., Проняева Т. Р., Покровский А. Г., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А. Ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ-1 фенольными соединениями солодки уральской (Glycyrrhiza uralensis Fisch). Химия в интересах устойчивого развития. 2001. т. 9. с. 575—581.

  6. Ильичева Т. Н., Проняева Т. Р., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А., Покровский А. Г. Иммуностимулирующая активность тритерпенов растительного происхождения и их производных. Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 2001. № 2. с. 53—56.

  7. Толстикова Т. Г., Сорокина И. В., Воевода Т. В., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А. Ноотропная активность производных ламбертиановой кислоты. Докл. РАН, 2001. т. 376, № 2. с. 271—273.

  8. Покровский А. Г., Плясунова О. А., Ильичева Т. Н., Борисова О. А., Федюк Н. В., Петренко Н. И., Петухова В. З., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А. Синтез производных растительных тритерпенов и исследование их противовирусной и иммуностимулирующей активности. Химия в интересах устойчивого развития, 2001. т. 9. с. 485—491.

  9. Чернов С. В., Шульц Э. Э., Шакиров M. М., Толстиков Г. А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. VII. Cинтез лабдановых тетрагидро-b -карболинов. Журн. орган. химии, 2002. T. 38, № 5. С. 703—709.

  10. Багрянская И. Ю., Гатилов Ю. В., Ганбаатар Ж., Осадчий С. А., Шакиров М. М., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 6. Кристаллическая и молекулярная структура Z-оксима зонгорина. Изв. РАН. Сер. хим., 2001. № 11. С. 2000—2002.

  11. Ганбаатар Ж., Батсурэн Д., Осадчий С. А., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 7. Синтез 18-дезокси-18-аминопроизводных элатидина. Там же. 2002. № 3. С. 493—496.

  12. Сорокина И. В., Толстикова Т. Г., Долгих М. П., Шульц Э. Э., Душкин А. В., Карнатовская Л. М., Чабуева Е. Н., Болдырев В. В. Сравнительное исследование биологической активности комплексов нестероидных противовоспалительных препаратов с глицирризиновой кислотой, полученных методами жидкофазного и твердофазного синтеза. Там же. Т. 36, № 1. С. 12—13.

  13. Ильина Т. В., Семенова Е. А., Плясунова О. А., Федюк Н. В., Петренко Н. И., Еланцева Н. В., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А., Покровский А. Г. Производные растительных тритерпенов — ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Бюллетень СО РАМН. 2002. Т. 104, № 2. С. 20—24.

  14. Sobenina L. N., Demenev A. P., Mikhaleva A. I., Ushakov I. A., Afonin A. V., Petrova O. V., Trofimov B. A. Functionally Substituted 1,3-Diethyl
    [1,2-c][1,3]pyrrolothiazoles from pyrrole-2-carbodithioates. Sulfur Letters. 2002. vol. 25, N 3. p. 87—93.

  15. Trofimov V. A., Andriyankova L. V., Zhivet'ev S. A., Mal'kina A. G., Voronov V. K. A Facile annelation of pyridines with nitriles of a ,b -acetylenic g -hydroxyacids. Tetrahedron Letters. 2002. v. 43, N 6. p. 1093—1096.

  16. Зинурова Э. Г., Кабальнова Н. Н., Шерешовец В. В., Иванова Е. В., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А., Юнусов М. С. Окисление дитерпеновых алкалоидов диметил-диоксираном. Изв. РАН. Сер. хим. 2001. № 4. с. 691—694.

  17. Флехтер О. Б., Третьякова Е. В., Галин Ф. З., Карачурина Л. Т., Спирихин Л. В., Зарудий Ф. С., Толстиков Г. А. Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот. Химико-фармацевтический журнал. 2002. Т. 36, № 8. С. 29—31.

  18. Флехтер О. Б., Нигматуллина Л. Р., Балтина Л. А., Галин Ф. З., Карачурина Л. Т., Зарудий Ф. С., Толстиков Г. А., Бореко Е. И., Павлова Н. И. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов. Там же. № 9. С. 26—28.

  19. Флехтер О. Б., Медведева Н. И., Карачурина Л. Т., Балтина Л. А., Галин Ф. З., Зарудий Ф. С., Толстиков Г. А. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина. Там же. С. 29—30.

 

  Оглавление Далее