ФЕРМЕНТЫ, СИНТЕЗИРУЮЩИЕ ДНК,
И ИХ ИССЛЕДОВАТЕЛИ

Достижения в области молекулярной биологии вызывают в научном мире все возрастающий интерес. Лаборатория биоорганической химии ферментов, руководимая доктором химических наук, профессором Ольгой Лаврик в Институте химической биологии и фундаментальной медицины (прежде — НИБХ), внесла немалый вклад в развитие одного из горячих направлений этой науки — механизма синтеза и репарации ДНК.

Л. Юдина, «НВС"»

Собиралась рассказать об этом талантливом коллективе, который с самого основания, два десятилетия, возглавляет яркий человек, лауреат Государственной премии О. Лаврик, в мартовском номере газеты, посвященном женщинам (8 марта достоинства женщин воспринимаются как неоспоримый факт, и положено засвидетельствовать это).

Но Ольга Ивановна отбыла в командировку, мероприятие сорвалось. Памятуя главную идею апробированного изречения «лучше поздно…», задуманное воплотила в жизнь. И мы побеседовали с Ольгой Ивановной о научной жизни коллектива, успехах, планах и проблемах.

— Ваша лаборатория в Институте биоорганической химии была создана одной из первых?

— Более того, наша лаборатория организована в один день с институтом, который создал и возглавлял академик Д. Г. Кнорре. Перед лабораторией была поставлена следующая задача: исследование сложно организованных, ферментативных систем, в том числе — матричных ферментов биосинтеза нуклеиновых кислот с использованием химических методов направленного воздействия. В качестве одного из важнейших методов изучения ферментативных систем предполагалось развивать метод аффинной модификации, оригинальный подход, позволяющий адресовать химический реагент в активный центр фермента с помощью субстрата самого фермента. Метод предполагает конструирование субстратов, содержащих реакционноспособную функцию, например, фотоактивную. Субстрат обеспечивает специфическое узнавание активного центра фермента и тем самым прицельную адресовку химической реакции. Следует отметить, что в Институте биоорганической химии СО РАН традиционно развивались химические методы изучения структуры и функции нуклеиновых кислот. Это было своеобразным кредо, визитной карточкой института. Поэтому всегда была серьезная база для приоритетных успехов в области применения оригинальных химических разработок в молекулярной биологии.

— Цель исследований?

— Ферменты, как известно — главные катализаторы всех реакций в живой клетке, то есть катализаторы жизненно важных процессов, происходящих в организме человека. Ферменты, которые мы изучаем, катализируют реакцию репликации ДНК, являющейся носителем генетической информации. В сфере наших интересов также ферменты и белковые факторы, которые исправляют повреждения в структуре ДНК, возникающие в организме под воздействием окислительного стресса, а также факторов окружающей среды. То есть, это ключевые системы, обеспечивающие стабильность генома человека, ответственные за возникновение болезней, старение организма. Совершенно захватывающая область современной молекулярной биологии, напрямую связанная с проблемой здоровья людей!

— Чтобы создать лабораторию столь важной направленности, следовало иметь определенный задел, перспективные наработки?

— К моменту создания лаборатории мы были далеко не новичками в области изучения ферментных систем. В Новосибирском институте органической химии, в отделе биохимии, руководимым академиком Кнорре, нами был выполнен цикл работ с применением аффинной модификации в исследовании аминоацил-тРНК синтетаз — ключевых ферментов биосинтеза белка. С этого начиналась энзимология, и потому ее дальнейшее развитие во вновь созданном институте поручили сотрудникам, участвовавшим в этом проекте, и из них сформировали лабораторию.

Кстати, цикл работ по исследованию аминоацил-тРНК синтетаз был удостоен Государственной премии, я стала лауреатом. А молодые в то время сотрудники лаборатории И. Горшкова, Н. Моор и Г. Невинский (сейчас успешно руководящий своей лабораторией) получили премию Ленинского комсомола.

— Какие достижения добавили к прежним успехам?

— После создания лаборатории мы стали двигаться по пути исследования все более сложных ферментативных систем. В определенный период основные усилия были сконцентрированы на изучении ДНК-полимераз человека — ферментов, ведущих биосинтез нуклеиновых кислот, зависимый от ДНК-матрицы. За 20 лет проделали путь от изучения ДНК-полимераз до исследования ферментативных комплексов репликации, в которых ДНК-полимеразы играют центральную роль, но работают с участием других белковых факторов. Постепенно пришли к изучению репарации оснований ДНК, поскольку процессы репликации и репарации ДНК координированы в клетке вплоть до того, что «белковые машины» обоих процессов взаимно перекрываются. То есть современное направление лаборатории — это исследование белковых ансамблей репарации и репликации ДНК, ответственных за стабильность человеческого генома. В лаборатории создана уникальная база, единственная в стране по полноте ансамблей белков, участвующих в рассматриваемых процессах. Наши работы носят приоритетный характер в этой бурно развивающейся в мире области науки по той причине, что мы опирались и опираемся на достижения нашей сибирской химической школы и активно применяем развитые нами методы фотоаффинной модификации.

— Вас называют лидером в применении методов аффинной модификации при изучении комплексов репликации и репарации ДНК. А с зарубежными коллегами активно сотрудничаете?

— Контакты очень широкие! Мы всегда имеем множество предложений для кооперации. В изучении репликации и репарации ДНК сотрудничаем с ведущими зарубежными лабораториями в научных центрах США, Франции, Германии, Испании, Ирландии, Швейцарии, Нидерландов, Израиля. Горжусь тем, что совместные проекты всегда предполагали применение и развитие наших методов, то есть формулировались, исходя из наших интересов. Таким образом, важные для института работы выполнялись с использованием ресурсов зарубежных лабораторий.

Как и у всех, у нас не было российского финансирования, соответствующего поставленным задачам, практически в течение всего периода существования лаборатории. Поддерживали свои исследования в основном за счет зарубежных грантов и кооперации с зарубежными коллегами.

— То есть,приходилось работать в зарубежных лабораториях и там проводить эксперименты?

— Да, работали в зарубежных лабораториях и я, и мои сотрудники. Для того, чтобы выполнить за сравнительно короткие сроки, несколько месяцев, сложные биохимические эксперименты и получить результаты, достойные публикаций в международных журналах высокого рейтинга, приходилось работать по 12 часов в сутки и более, без выходных. Иначе не получить необходимых результатов и не занять приоритетных позиций в последующих публикациях. В научном мире законы на этот счет весьма жесткие. А престижные публикации нам были нужны в том числе для последующего получения грантов. Такая командировка совсем не «прогулка по Елисейским Полям», как часто представляется людям, которые с этим не сталкивались. Выполнение законченного исследования за ограниченный период времени требует совершенно других усилий по сравнению с работой, которая выполняется научными сотрудниками, работающими в зарубежных лабораториях на постоянной основе, в том числе и уехавшими из России. Меня поймут те, кто был в подобных обстоятельствах.

Нам удалось выполнить очень важные исследования, опубликовать статьи в престижных журналах и тем самым убедить партнеров в перспективах сотрудничества и в нашем лидерстве в применении методов аффинного мечения в изучении систем репликации и репарации ДНК. Таким образом мы сумели сохранить свой приоритет даже при отсутствии серьезных финансовых вложений в проект с российской стороны.

Постепенно все ферментативные системы репликации и репарации ДНК создали у себя. В целом, применение аффинной модификации для изучения этих систем — своеобразный «Russian field». Наши коллеги часто просто передают нам новые белки для совместных проектов. Они могли бы и здесь работать, и можно было бы получать под такие проекты дополнительное финансирование в институт.

— Что же этому мешает?

— Конечно нужна структура, например международная лаборатория. Ситуация может измениться в самое ближайшее время. По инициативе директора института академика В. Власова на базе института создается Международная ассоциированная европейская научно-исследовательская лаборатория. Начать решено с Франции, с которой у нас традиционные и хорошо развитые связи еще с тех времен, когда во главе сотрудничества стояли такие замечательные французские ученые как Жан-Пьер Эбель и Марианна Грюнберг-Манаго. Надеюсь,что весь потенциал Института химической биологии и фундаментальной медицины будет задействован в этом центре, и методы аффинной модификации получат еще более серьезное развитие для изучения надмолекулярных белковых ансамблей и целой клетки. Например, в нашем институте, в лаборатории, руководимой доктором химических наук профессором Г. Карповой этот подход используется в изучении рибосом человека (этот обьект вообще уникальный, никто больше в мире не держит его в руках), в лаборатории к.б.н. П. Лактионова с помощью аналогичных подходов изучаются белковые рецепторы, переносящие в клетки нуклеиновые кислоты — направление, основанное и развиваемое директором института академиком В. Власовым. Развивается комплементарно-адресованная модификация нуклеиновых кислот. Создание международного центра может сыграть большую роль в закреплении в институте молодых кадров.

— Ольга Ивановна, интересно, как за рубежом относятся к исследованиям в репарации ДНК?

— Репарация и репликация ДНК там тема № 1, ключевое, приоритетное направление в науке. Исследования в этой области прекрасно финансируются, например, Национальным институтом здоровья США, бюджетной научной организацией. Размеры финансирования — миллиарды долларов. Когда лаборатории, занимающиеся этими проблемами в США или в Европе, запрашивают финансирование,то есть пишут заявки на гранты для исследования этих процессов, в принципе не нужно обосновывать практическую значимость работ. Настолько это очевидно.

— А какова их практическая значимость?

— Эти фундаментальные исследования в конечном счете выходят на практическую медицину, особенно в области, которую мы обсуждаем. Я уже упоминала, что в ДНК возникают серьезные повреждения ее структуры под действием окислительного стресса, постоянно идущего в организме, а также факторов окружающей среды, УФ-света, радиации, веществ табачного дыма и других вредных воздействий. Когда таких повреждений в ДНК много, клетка умирает. Этот процесс называется апоптозом. Но если клетка с серьезно поврежденной ДНК не умирает, то она может превратиться в раковую. Чтобы поддержать целостность генома, а, следовательно, и выживание организма, повреждения в ДНК следует исправлять. Это и делают системы репарации ДНК. Однако, когда процесс канцерогенеза уже в развитии, и нужно уничтожать раковые клетки, то важно, чтобы процесс репарации ДНК был заторможен для обеспечения эффективного лечения. Поиск ингибиторов репарации — отдельная важная область таких исследований. То есть фундаментальное знание процессов репарации ДНК, а также разумное управление этими процессами дает самый непосредственный выход на лечение серьезных заболеваний человека.

— Согласно логике, работы, ведущиеся в вашем институте, конкретно в лаборатории биоорганической химии ферментов, должны тоже поддерживаться особо?

— Это больной вопрос. Всем известно, что биология никогда в нашей стране особо не поддерживалась, а уж в последние десятилетия положение еще более ухудшилось. Сейчас ситуация несколько меняется, по крайней мере появились целевые академические программы, но попасть в них очень сложно, практически невозможно. В таких программах конкурсной оценки проектов по существу нет, финансирование распределяется другими способами. Пожалуй, исключение составляет Российский Фонд фундаментальных исследований (РФФИ), где есть независимое рецензирование проектов, и это для многих лабораторий института — главный источник дополнительного российского финансирования. Но размеры грантов РФФИ сравнительно небольшие, а биохимические эксперименты стоят дорого. Мы очень много занимаемся поисками источников финансирования, но по-прежнему сотрудники вынуждены время от времени работать за рубежом, чтобы выполнить проект и поддержать себя материально. Очень бы хотелось работать дома и ездить только на конференции.

Реальный путь получить приличные деньги — это влиться в солидную программу. Например, в России уже два года функционирует программа по молекулярной и клеточной биологии, которую возглавляет академик Г. Георгиев. Это замечательная инициатива. В рамках этой Программы значительное число российских лабораторий, и в том числе в Сибирском отделении, уже получают внушительное финансирование в размере тех грантов, которые обычно имеют зарубежные лаборатории.

— А ваш коллектив?

— Никак не можем вписаться в эту программу! По условиям конкурса ее участниками в первую очередь должны стать коллективы с высоким рейтингом публикаций в международных журналах и высоким индексом цитирования. У нас с этим все в абсолютном порядке согласно оценке Экспертного совета Программы. Более того, мы поддержаны Контрольным советом Программы и делали уже несколько попыток стать ее участниками, но воз и ныне там. Надеемся, что дирекция института и Объединенный ученый совет по наукам о Жизни все-таки помогут нам в этом вопросе, и коллектив лаборатории получит реальный шанс для дальнейшего развития нашей замечательной науки.

— Ольга Ивановна, вы во главе лаборатории с первого дня. Какие главные требования предъявляете к сотрудникам?

— Люблю, когда они увлечены наукой, тогда все требования отпадают сами собой. У нас замечетельный творческий коллектив общей численностью 20 человек, в котором много молодежи, аспирантов, студентов, но основа коллектива, хранители экспериментальных традиций, биохимики экстра-класса, прекрасные ученые — ст.н.с., к.б.н. С. Ходырева, ст.н.с., к.х.н. Н. Моор, которая скоро защищает докторскую — они работают с момента организации лаборатории. Ст.н.с. Н. Речкунова у нас со студенчества, и диплом здесь защитила, очень опытный энзимолог. Кандидатскую диссертацию защитила в НПО «Вектор» и потом вновь вернулась к нам.

— Молодежь в лаборатории задерживается?

— Молодые у нас есть и были всегда.Под моим руководством защитили диссертации 19 человек. Но не все остаются надолго. Многие бывшие сотрудники работают за границей, в основном в США. Массовый отъезд начался в начале 90-х, в самое сложное для российской науки время. Эти потери институт до сих пор ощущает.

— Сейчас меньше уезжают?

— Мне кажется, что ситуация начинает меняться. Условия для работы в институте стали получше, появилось много новых современных приборов общего пользования. Дирекция института старается целенаправленно поддерживать молодых сотрудников, кроме того есть гранты — как российские, так и международные — для молодежи. Но ведь есть проблемы, которые разрешить очень сложно, например, пресловутый квартирный вопрос. А российские биохимики, особенно молодые, нарасхват. Так что соблазн велик. Но чтобы эта тенденция имела склонность к угасанию, нужно дать молодежи веру в то, что их труд будет оценен по достоинству не только в настоящий момент, но и в будущем. Они должны видеть перспективы, вселяющие оптимизм.

А что сегодня? Их учителя, остепененные научные сотрудники, возраста около 50 лет, которые работают, не жалея сил, получают весьма скромную зарплату. Они уже не попадают в категорию особо поддерживаемых дирекцией, поскольку немолодые. Но ведь это те, кто не уехал и не ушел из науки, а благодаря их труду выжили научные коллективы в России! Они владеют всеми методами, чтобы учить молодежь. Я вообще молчу о докторах наук, профессорах, заведующих лабораториями, то есть специалистах самой высокой квалификации. Именно они являются в современной мировой науке лидерами научных направлений, за рубежом нет выше позиций в науке. И каково к ним отношение в России? Заработная плата у этой категории ниже средней по стране. Таково реальное будущее научной молодежи? Они же это прекрасно понимают. Они тоже должны пройти эти ступени в будущем. Далеко не все станут академиками и тем самым получат индульгенцию для достойного положения, работая в науке. Хотелось бы обратить внимание руководства Академии наук на эти вопросы при обдумывании реформ. Нужно начинать с фундамента, иначе может рухнуть все здание.

— Вы профессор НГУ, долгое время были заместителем Д. Г. Кнорре по кафедре молекулярной биологии. Как считаете, молодежь сегодня совсем другая? Наверное, жалко, что все меньше становится романтиков от науки, молодежь жадно стремится к жизни лучшей?

— Молодежь в большинстве своем просто тверже стоит на земле. Есть и романтики, и скептики. Но радует, что ребята стараются сами строить свою карьеру и многие преуспевают. Они рано определяют цели и стремятся к их достижению. А мы, естественно, должны им помогать.

— Задам заготовленный вопрос, навеянный восьмимартовской тематикой. Не ощущают ли себя женщины слабее рядом с мужчинами?

— За всех сказать не могу, но абсолютно убеждена — женщине в науке просто сложнее! Другое к ним отношение, в России особенно. Обратите внимание — знаки признания в большинстве своем получают именно мужчины. И среди членов Академии в основном тоже они. Такое блестящее во всех смыслах исключение как, например, академик Людмила Николаевна Иванова в нашем Отделении, только подтверждает правило.

— На это, вероятно, есть объективные причины? Женщинам и других забот хватает!

— Извините, но у мужчин тоже есть «другие заботы», их можно долго перечислять. В нашей науке я не ощущаю глобальной разницы по достижениям между мужчинами и женщинами. Например, в нашем институте половина докторов наук, как и руководителей лабораторий — женщины. Их главное увлечение в жизни — научная работа! Конечно, женщины проигрывают в смысле карьерных амбиций — это факт. Я поддерживаю позицию Марии Арбатовой в данном вопросе. Проблема существует. Впрочем, это тема для другого разговора, но пользуясь случаем желаю счастья и больших успехов моим коллегам — женщинам.

— Хочу пожелать вашей лаборатории и дальше укреплять свой высокий авторитет. А еще — чтобы нашла она верные пути к источникам солидного финансирования.

стр. 10